噬菌体打不赢超级细菌？“超级团队”在EMI杂志发表新对策！
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撰文：乐率
编辑：Caesar
超级细菌尿路感染患者被成功治愈
近日，复旦大学附属上海市公共卫生临床中心、复旦大学附属中山医院、上海交通大学医学院、陆军军医大学和吉林大学等单位的临床和科研团队在《Emerging microbes and infections》杂志（IF=6.2）上发表论文，发现在进行噬菌体治疗时，超级细菌可以快速变异从而抵抗噬菌体，导致治疗失败。最后，联合团队提出一种消灭超级细菌的新方法: Non-active Antibiotic and Bacteriophage Synergism (NABS)，并成功治愈一例超级细菌尿路感染患者，为治疗既耐受抗生素又抵抗噬菌体的“超级-超级细菌”提供新策略。
上海噬菌体与耐药研究所所长、上海市器官移植重点实验室主任朱同玉教授和陆军军医大学基础医学院乐率博士为本文的共同通讯作者；公卫中心泌尿外科包娟主任、曾毅刚博士、上海噬菌体研究所陈立光教授、吴楠楠博士为共同第一作者。该课题受到上海市公共卫生临床中心临床基金、国家自然科学基金、上海市卫健委基金的资助。
文章链接
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2020.1747950?scroll=top&needAccess=true
目前，细菌耐药性问题日益加重，"超级细菌"不断涌现，如超广谱酶大肠埃希氏菌等可以抵御所有已知的抗生素，使得我们缺乏有效方式用来应对严重耐药菌感染。2019年全球约有70万人死于超级细菌感染。专家预测，如果不提出新的解决办法，到2050年，每年将有1000万人因感染超级细菌而死亡。
噬菌体是专一感染并杀死细菌的病毒，其裂解并杀死细菌的作用机制与抗生素完全不同，即使抵抗所有抗生素的超级细菌也会被噬菌体感染、裂解。因此，欧美各国争先恐后成立噬菌体公司，开展噬菌体治疗临床实验，并已经取得一些进展。
通力合作，战胜超级细菌
复旦大学附属上海市公共卫生临床中心是中国唯一一家开展噬菌体临床实验的单位。在治疗一例泛耐药肺炎克雷伯菌感染导致的反复泌尿系统感染患者的过程中，发现虽然噬菌体可以迅速缓解患者的感染症状，但是几天之内，变异的超级细菌就出现了，能抵抗第一轮治疗使用的噬菌体，导致感染复发。
我们针对第一轮治疗后产生的变异超级细菌，筛选能感染它的新噬菌体，进行第二轮噬菌体治疗。但是，超级细菌还是可以快速产生抵抗！看来，噬菌体单挑不赢超级细菌！！这是为什么呢？我们可以从两方面进行解释。
第一：噬菌体虽然是细菌的天敌，但细菌也进化出抵抗噬菌体的多种机制。如果存在一种噬菌体可以杀死所有的宿主细菌，那么这种噬菌体也会随之灭亡！！因此，细菌拥有多种抵抗噬菌体的武器，使得两者在自然界中其实处于此消彼长的动态平衡过程中。也就是说，噬菌体可以杀死一个群体中的绝大部分细菌，但是变异的细菌总会出现，再次生长成为优势菌。这是大自然的规律！不可违背！那为什么大部分噬菌体治疗效果却很显著呢？这就涉及我们的免疫系统了！
第二：免疫力才是核心竞争力！！噬菌体治疗和抗生素治疗一样，都仅能杀死绝大部分的敏感细菌，总会有极少数细菌是可以抵抗噬菌体、抗生素的。这少部分细菌其实要靠我们的免疫系统彻底清除！人类免疫系统的强大超乎你的想象！不仅有直接吞噬细菌的巨噬细胞、中性粒细胞，还有进行“精确打击”T细胞、B细胞等等。现在，不妨把噬菌体、抗生素想象成导弹部队，摧毁超级细菌的核心基地，还需要免疫系统配合进行“城市歼灭战”，把残余细菌彻底干掉，才能恢复健康。免疫系统在噬菌体治疗中的重要作用被英国科学家证实：超级细菌感染的健康小鼠可用噬菌体治愈，但如果是免疫缺陷的小鼠，则噬菌体并不能有效的治愈感染！总之，抗生素或噬菌体均无法杀死所有细菌，感染的治愈最终依赖于人体免疫系统的“协同作战”！！但是，现在免疫低下或缺陷的患者越来越多，如移植患者、癌症患者、艾滋病人等等。这些免疫低下的患者更容易感染超级细菌，也更难清除超级细菌！
回顾该患者的病史，患者长期患有高血压、糖尿病，且出现多种并发症，免疫力较弱。所以，我们及时调整治疗策略，将重点放在了如何一次性、彻底的歼灭超级细菌，不给超级细菌喘息的机会！
抗生素无效，噬菌体又无法治愈时，如何给予超级细菌“致命一击”呢？！
抗生素和噬菌体联合使用当然是一个好办法！但是，该患者的超级细菌仅对多黏菌素B和替加环素敏感，而这两种抗生素均有较大副作用，患者无法忍受。于是，我们另辟蹊径，提出一个假设：对超级细菌无效的抗生素（Non-active Antibiotic）能不能帮助噬菌体抑制超级细菌？？
我们测试了大量“无效”抗生素与噬菌体的联用效果，终于，发现了复方新诺明！
复方新诺明是一种常用于治疗尿路感染的抗生素，且可在尿液中富集。尿液中的药物浓度是血液中浓度的数倍、甚至十倍！于是，我们测试了高浓度的复方新诺明和噬菌体联合使用！首先，仅使用噬菌体时，可短时间抑制细菌。但12小时后，抵抗噬菌体的变异菌逐渐生长成为优势菌，导致复发。噬菌体在试管中单挑不赢超级细菌！而复方新诺明单独使用，即使浓度再高，也无法抑制细菌生长！但是，高浓度复方新诺明和噬菌体联用时，可彻底抑制超级细菌的生长！
第三轮治疗，为患者实施噬菌体膀胱灌注的同时，给予复方新诺明口服。连续治疗五天后，终于将患者泌尿道的超级肺炎克雷伯菌彻底杀灭！！治疗过程中，患者没有任何不适。目前已随访8个月，患者未再复发尿路感染！
2019年7月，超级细菌尿路感染患者治愈出院
在噬菌体治疗历史上，这是第一次将“无效”的抗生素与噬菌体联用的临床实践，也是中国团队第一次在国际期刊发表噬菌体临床实践的论文。团队进而总结出一种全新的消灭超级细菌的新方法:非敏感型抗生素-噬菌体联用方案（Non-active Antibiotic and Bacteriophage Synergism，NABS)，为治疗既耐受抗生素又抵抗噬菌体的“超级-超级细菌”提供新策略。当然，这只是噬菌体治疗的成功个案，我们团队不仅要继续用前沿生物医学技术研究NABS的分子机制，还需在更多的噬菌体临床实践中不断完善、创新、总结、提高，最终提出完善的噬菌体治疗“中国方案”！
● 后记
噬菌体治疗方兴未艾。上海噬菌体所也备受国内噬菌体研究同行的支持，此次治疗的部分噬菌体由深圳马迎飞研究员团队无偿提供。复旦大学附属上海市公共卫生临床中心与上海噬菌体研究所将继续深度融合顶尖的医疗和科研团队，打造中国噬菌体研究的“超级团队”，勇于协同创新，联合攻克噬菌体治疗面临的一个又一个难题，为最终推广噬菌体治疗打下坚实基础，为抗击超级细菌感染提供新的武器！
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